Los errores innatos del metabolismo (EIM) también conocidos como Enzimopatía o metabolopatía congénita corresponden a trastornos genéticos generalmente de herencia autosómica recesiva. Los EIM son un grupo muy amplio de enfermedades (se conocen más de 500) con una prevalencia global de 1/600 recién nacidos vivos.
Robbins enfatizaba que no solo las proteínas que tuvieran la actividad enzimática se veían afectadas sino que también se podían afectar otras enzimas con diferente actividad: podía ser transporte, inhibidores enzimáticos, en los receptores, proteínas estructurales.
Dichos trastornos generalmente son causados por defectos en proteínas específicas (enzimas) que ayudan a descomponer (metabolizar) partes del alimento. Los efectos secundarios a dichas Enzimopatía, es debido a que éste producto se puede acumular en el cuerpo.
CISTINURIA
La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo que se transmite de padres a hijos, en el cual se forman cálculos (piedras). La cistina tiene baja solubilidad y forma estos cálculos en los riñones, el uréter y la vejiga causando dolor, obstrucción y algunas veces falla renal. A la cistinuria también se le conoce como Cálculos de cistina o Cristales de cistina.
La Cistinuria es prevalente a nivel mundial donde la frecuencia estimada varía entre 1:15,000 en los Estados Unidos y en Japón 1:50,000, pero se ha visto que existe una mayor incidencia de encontrar poblaciones con éste problema genético Judíos, Musulmanes y Árabes. Si embargo, ésta enfermedad esta más ligada a los Judíos en Líbano, con una prevalencia estimada de 1:2500.
Hablando cronológicamente en:
En 1810 Wollaston: Observó unos cálculos diferentes a los usuales compuestos por placas hexagonales y solubles en álcali, pensó, erróneamente, que eran exclusivamente de origen vesical y los supuso constituidos por un compuesto que él denominó “óxido cístico” (kystis significaba vejiga en griego)
En 1817 Marcel: Mostró que este tipo de litiasis (es la formación o presencia de cálculos en alguna vía excretora) podía presentarse, también, en el riñón
En 1824 Stromeyer: Identificó en la orina de pacientes afectos los típicos cristales que han servido y siguen sirviendo para el diagnóstico de la enfermedad
En 1830Berzelius: Se percató de que los cristales estaban compuestos por aminas y los renombró como “cistina”
En 1851 Toel: Confirmó la hipótesis de Prout en 1823 de que la enfermedad era ocasionada por una excreción urinaria excesiva de cistina
En 1908 Garrod: Incluyó dentro de los cuatro primeros errores congénitos del metabolismo conocidos suponiendo, también equivocadamente, que se trataba de un defecto enzimático, pese a que a finales del anterior siglo, Von Udransky y Baumann, presumieron una alteración intestinal en el transporte de aminoácidos
En 1947: No se comprobó que estaba asociada a una excreción urinaria excesiva de tres aminoácidos: arginina, lisina, y ornitina
En 1955 Harris: La primera descripción del patrón hereditario
En 1961Milne: Confirmó la hipótesis de que era causada por un defecto en la reabsorción renal e intestinal de estos aminoácidos y la cistina, formulada por Dent y Rose en 1951
De acuerdo con Zuñiga Cabrera y colaboradores, en 1966 Rosenberg realizó la primera clasificación fenotípica de la cistinuria en tipo I, II y III basado en la excreción de cistina, donde el tipo I se consideraba como el portador silencioso debido a que eran sujetos normales; el tipo II tenían una excreción de cistina moderada y el tipo III una excreción de cistina ligera.
Posteriormente, los cistinúricos han sido reclasificados fenotípicamente en:
Tipo I forma recesiva completa: con los padres y familiares del afecto (heterocigotos recesivos “completos”) con aminoaciduria dentro del rango de referencia (<420 mmol/ 24 h).
Tipo no I, forma recesiva “incompleta” o co-dominantes): cuyos padres y familiares presentan aminoacidura con alguno de los aminoácidos implicados con excreción por encima del límite superior del rango de referencia (>420 mmol/ 24 h).
Lo que conllevó a que Jiménez y colaboradores realizarán una nueva clasificación basada en análisis moleculares y no sobre un perfil urinario de aminoácidos (excreción):
Tipo A: enfermedad se debe a mutaciones en el gen SLC3A1
Tipo B: enfermedad de los resultados de mutaciones en SLC7A9
Tipo AB: enfermedad de mutaciones en ambos genes
Después de tantas reclasificaciones hasta llegar a la basada en el análisis molecular se puedo saber que el origen de este problema era genético.
ETIOLOGIA
Como recientemente se sabe la cistinuria se trata de una enfermedad hereditaria como consecuencia de mutaciones en los genes:
1. SLC3A1 (ubicado en el cromosoma 2, 2p16.3-21): donde se han descrito más de 50 mutaciones.4
2. SLC7A9 (ubicado en el cromosoma 19, 19q12-13): donde se han descrito más de 30 mutaciones.1
El significado de las primeras 3 letras del gen es “Solute Carrier” (acarreador de solutos), el número siguiente es la familia a la cual pertenece y el último número es el miembro al que pertenece.
Muchas de las mutaciones que ocurren en estos genes son por alteración, deleción o inserción de aminoácidos en la proteína. Al estar afectada la proteína se ve afectado el transporte tubular de determinados aminoácidos dibásicos (cistina, lisina, arginina y ornitina) a nivel del riñón y en algunos casos en el intestino, cursando así con una hiperexcreción.
Una vez descubierto el origen de la cistinuria se procedió a identificar cual o cuales eran las partes afectadas dentro del gen. Dentro de esos genes (SLC3A1 y SLC7A9) encontraron que se codificaban proteínas de tipo transportadoras, la cuales se identificaron en la membrana plasmática de las células de los mamíferos como HTAs (heteromeric amino-acid transporters).
Estos HTAs están formados por una cadena pesada (HSHAT: 80-90 kDa) y una cadena ligera (LSHAT: 50 kDa) unidas entre ellas mediante un puente disulfuro. Dentro de las cuales la cadena pesada codifica para dos tipos de proteínas la rBAT o la 4F2hc, mientras que la cadena ligera codifica para LAT, b0,+AT o AGT1, formándose así varios complejos proteicos diferentes.5Cuando se llega a presentar alguna alteración dentro del gen SLC3A1 que origina a la proteína rBAT o en el gen SLC7A9 que forma la proteína b0,+AT, afectando al complejo proteico es cuando se da origen a la Cistinuria
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